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酯鍵和酰胺鍵的構(gòu)建是有機(jī)合成中兩類重要的反應(yīng)，其廣泛存在于藥物活性分子、天然產(chǎn)物和生物大分子中。然而，傳統(tǒng)縮合試劑存在效率低，穩(wěn)定性和安全性差等問題。其中，DMAP因其價廉易得、反應(yīng)性高而被廣泛用于酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的催化劑或助劑，其通過形成一種高活性的N-?；拎ぶ虚g體，從而提高縮合反應(yīng)效率。通常情況下，DMAP常與脫水試劑聯(lián)合使用，且現(xiàn)有含DMAP的縮合體系存在反應(yīng)時間長，產(chǎn)率偏低的局限。
鑒于此，Kunishima團(tuán)隊開發(fā)了一種新型含DMAP結(jié)構(gòu)的縮合試劑ATD-DMAP（結(jié)構(gòu)見圖1）。該試劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，可穩(wěn)定存在6個月以上，其通過原位生成DMAP，并作為縮合試劑的離去基團(tuán)，能在短時間內(nèi)高效促進(jìn)羧酸和醇的酯化反應(yīng)和羧酸與胺的酰胺化反應(yīng)，并以高收率得到目標(biāo)化合物。
圖1 ATD-DMAP的結(jié)構(gòu)
ATD-DMAP作為一種新型多功能的高效縮合試劑，不僅可促進(jìn)酯化和酰胺化反應(yīng)，還表現(xiàn)出很強(qiáng)的消旋抑制能力。
在二氯甲烷為反應(yīng)介質(zhì)，N-甲基嗎啉（NMM）為堿，ATD-DMAP可在室溫下于10分鐘內(nèi)高效促進(jìn)酯化反應(yīng)的發(fā)生，收率最高可達(dá)98%。該試劑適用于多種羧酸和醇的組合，具有良好的底物適用性（圖2）。
圖2 ATD-DMAP用于酯化反應(yīng)
對于手性底物，ATD-DMAP能夠定量地生成相應(yīng)的手性產(chǎn)物，具有很好的消旋抑制能力（圖3）。
圖3 ATD-DMAP用于手性底物的酯化反應(yīng)
此外，該試劑對堿和溶劑具有良好的兼容性：有機(jī)堿效果要優(yōu)于無機(jī)堿，在乙腈，四氫呋喃，乙酸乙酯等常見溶劑中均可實現(xiàn)高收率且無明顯損失。
ATD-DMAP同樣適用于羧酸和胺的酰胺化反應(yīng)，無論芳香族、脂肪族還是α，β-不飽和羧酸均能以優(yōu)異的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物（圖4）。
圖4 ATD-DMAP用于酰胺化反應(yīng)
不僅如此，ATD-DMAP同樣可以用于合成多肽，收率高，且核磁顯示無消旋化產(chǎn)物（圖5），進(jìn)一步證實了其能有效抑制消旋化產(chǎn)物的生成。
圖5 ATD-DMAP用于多肽合成
雖然ATD-DMAP在大多數(shù)情況下表現(xiàn)出高效性，但對于某些大位阻羧酸參與的反應(yīng)效率較低。
ATD-DMAP可能的作用機(jī)制如圖6：羧酸鹽進(jìn)攻ATD-DMAP中的三嗪酮部分，形成活化酯，然后釋放出游離的DMAP與活化酯反應(yīng)，得到N-?；拎ぶ虚g體，進(jìn)一步發(fā)生醇解或氨解反應(yīng)，得到相應(yīng)的酯和酰胺。
圖6 ATD-DMAP作用機(jī)制
Kunishima團(tuán)隊開發(fā)的新型縮合試劑ATD-DMAP，具有穩(wěn)定性好，操作簡便，反應(yīng)迅速及收率高等優(yōu)點，該試劑可促進(jìn)羧酸與醇的酯化反應(yīng)以及羧酸與胺的酰胺化反應(yīng)，適用于多種底物的快速合成。同時ATD-DMAP在合成手性中心的酯或酰胺時，表現(xiàn)出優(yōu)異的消旋抑制能力，有效避免消旋化副產(chǎn)物的產(chǎn)生。因此，該試劑藥物合成等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Liu, J.; Fujita, H.; Kunishima, M., et al. Development of a triazinedione-based dehydrative condensing reagent containing 4-(dimethylamino) pyridine as an acyl transfer catalyst[J]. Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 4712?4719.
